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  二十二岁的少年为何反复高热?面对先后八种病原体的感染,感染科医生如何见招拆招、逐一破解?敬请收看“乘风破案”系列节目疑难感染病例之“层出不穷的感染”

  他还记得1年多前,也是这样平常的一天,偶然摸到自己的双侧腹股沟有很多“小疙瘩”,因为不痛不痒,也没有放在心上。没想到后面在脖子上也摸到了,最大的足足有硬币大小。小梁还开始了隔三差五的发烧,最高到38.5℃。这下他有点害怕了,赶紧去当地诊所做了彩超,报告提示有多发淋巴结肿大,但可能是炎症反应性的;血常规里白细胞非常高(WBC 19.7×10^9/L),诊所医生看了看报告,让小梁转诊到上级医院去治疗。小梁从诊所出来后,好像又不怎么发热了,“总往医院跑不是什么好事儿,说不定自己就好了”,这样想着,小梁便并没有去进一步就诊。

  没想到2个多月后,小梁肿大的淋巴结没有消退,并且又开始发热了。这次小梁去了当地的三甲综合性医院(A院)住院诊治。在这家医院,小梁做了淋巴结穿刺活检,病理结果显示“肉芽肿性炎症,小灶凝固性坏死”;进一步检查里还看到了PPD强阳性(++++),结合小梁症状、淋巴结穿刺的病理形态和强阳性的PPD试验结果,医生考虑是淋巴结结核。小梁转入当地的胸科专科医院(B院)继续诊治。B院医生先试用了头孢噻肟他唑巴坦钠抗感染治疗,由于疗效欠佳,小梁再次做了颈部的淋巴结活检。这次活检组织培养出了抗酸杆菌,经鉴定为“龟-脓肿复合群分枝杆菌”;结合其他检查结果(血T-SPOT.TB阴性,肺CT正常,X-Pert阴性),这次医生考虑是非结核分枝杆菌(NTM)感染,给予抗NTM治疗(利福平 0.6g qd+乙胺丁醇 0.75g qd+阿奇霉素 0.5g qd口服)。治疗了3个月,小梁肿大的淋巴结并没有比前面缩小,反而数量还增多了,发热也一直没有消停。复查血常规,白细胞更是升高到了44.94×10^9/L,(中性粒细胞百分百 86.5%)。由于抗NTM治疗效果不佳,B院的医生停用抗NTM治疗药物,并建议转其他医院进一步明确诊断。

  出院后小梁尝试着自行服用中药及针灸治疗,但是效果并不理想,小梁仍有反复发热伴有寒战,最高至39℃,并开始出现咳嗽、咳黄痰。1个多月后,不堪反复高热折磨的小梁来到了当地的另一家三甲医院(C院)。这次在C院门诊复查的胸部CT中看到了双下肺炎症(图1),血常规中白细胞也依然很高(32×10^9/L)。

  在口服莫西沙星联合利奈唑胺抗感染治疗3天没有明显效果后,于是在C院入院治疗。C院入院检查中,除了超声看到双侧颈部、腋窝及腹股沟多个性质难以明确的异常肿大淋巴结外,抽血化验中炎症相关指标很高;PET-CT看到全身多处肿大淋巴结,大部分代谢稍活跃,全身多处骨代谢活跃灶,双肺多发病变、代谢活跃,考虑炎性病变可能,不排除恶性肿瘤(淋巴瘤?),另外还看到多处肌肉代谢活跃、皮下脂肪层多发渗出和大量腹水、双侧少-中量胸腔积液与心包积液。复查胸部CT示双肺多发炎性病变,左肺上叶尖后段及下叶为著,部分肺组织实变,较前明显进展(图2)。

  双肺多发炎性病变,左肺上叶尖后段及下叶为著,部分肺组织实变,较前明显进展。

  为明确肺内病原,小梁做了支气管镜,镜下看到双侧支气管菜花样新生物,易出血;将支气管肺泡灌洗液送检病原学检查、活检组织送检病理。C院的医生先后使用了“莫西沙星+美罗培南+万古霉素”、“莫西沙星+伏立康唑+复方磺胺甲噁唑”、“伏立康唑+亚胺培南/西司他丁+阿米卡星”、“多西环素+利福平+阿米卡星”方案的抗感染治疗,还加用甲强龙40mg q12h抗炎治疗。尽管抗感染药物已经基本覆盖各种病原体,小梁仍一直有反复发热,状态每况愈下,并转入了ICU中。

  淋巴结彩超:双侧颈部,腋窝及腹股沟见多个异常肿大淋巴结,性质待定,建议进一步检查明确;

  胸部CT:1.双肺多发炎性病变,左肺上叶尖后段及下叶为著,部分肺组织实变,较前明显进展,右肺中间段支气管壁结节,较前变化不大,考虑粘液栓?2.心包及胸腔少量积液,较前明显进展3.双侧腋窝及纵膈淋巴结肿大,较前稍增大4.皮下脂肪层多发渗出(图2)。

  PET-CT: 1.全身多处肿大淋巴结,大部分代谢稍活跃,全身多处骨代谢活跃灶,双肺多发病变、代谢活跃,考虑炎性病变可能,不排除恶性肿瘤(淋巴瘤?) 2.多处肌肉代谢活跃,考虑良性病变可能,皮下脂肪层多发渗出 3.大量腹水,双侧少-中量胸腔积液,心包积液 4.肝脏、脾脏增大,代谢未见异常,考虑反应性改变,慢性胆囊炎 5.甲状腺密度不均匀,代谢未见异常,建议彩超随访。

  正在大家都发愁的时候,小梁的痰培养报出了马尔尼菲篮状菌。这一线索非常宝贵,C院赶紧将骨髓活检、淋巴结活检及支气管新生物活检标本也进行进一步病理会诊,结果回报:骨髓马尔尼菲篮状菌感染,肺马尔尼菲篮状菌感染,淋巴结反应性增生伴纤维化。

  终于找到了“罪魁祸首”!C院的医生立即将方案更换为伏立康唑200mg q12h抗真菌治疗。让大家兴奋的是,小梁体温及咳嗽逐渐好转,复查肺CT也较前好转了(图3、图4);复查的支气管镜看到支气管新生物也基本消失。治疗期间有个小插曲,小梁左侧手指及颜面部皮肤出现了破溃、流脓,脓液培养示“金黄色葡萄球菌”,但也在加用利奈唑胺口服治疗1 周后好转。

  眼看着小梁的疾病迎来了胜利的曙光,情况却又突然急转直下。伏立康唑治疗近1月、激素停用1周左右时,小梁再次出现耳后、颌下腺及颈部淋巴结肿大,这次的淋巴结肿大伴有明显压痛,复查颈部淋巴结彩超示:双侧颈部、颌下腺及腮腺见多发异常肿大淋巴结,部分内见液化灶。监测伏立康唑血药浓度为0.02 ug/ml,C院医生考虑此次的病情反复可能是由于伏立康唑血药浓度不够,于是将伏立康唑剂量增大至400mg(8AM),200mg(4PM)口服继续抗真菌治疗。然而,药物加量2周后,小梁左耳、下颌、颈部的淋巴结仍然在进行性肿大,伴张口困难,局部压痛,考虑伏立康唑抗真菌治疗疗效欠佳,C院医生更换方案为两性霉素B抗真菌治疗,治疗期间小梁出现了血流感染,高达40℃的发热,伴有头痛及恶心,血培养提示伤寒沙门氏菌;小梁还出现咽部脓肿溃疡,脓性分泌物排出,查口增强CT示左侧咽喉壁软组织感染并脓肿形成可能,行脓肿切开引流,并行脓液培养,结果示:肺炎克雷伯菌。加用舒普深及甲强龙治疗后,小梁出现了短暂的好转,体温逐渐恢复正常,左耳前、下颌及颈部淋巴结也较前明显缩小了。于是医生再次降低激素用量。

  然而病情很快再次加重,激素减量后小梁再次出现高热、咳嗽咳痰,左锁骨下出现肉眼可见一大小约2×3cm质软包块,彩超看到左锁骨上可见多个肿大淋巴结。调整为两性霉素B脂质体抗真菌治疗后,症状无好转,病程中还出现了血压下降(70-80/40-50mmHg),复查胸部CT也显示肺部炎症明显进展(图5左),小梁再次住进了ICU。C院医生用抗真菌、抗细菌、抗炎结合,不断摸索治疗方案,先后采用“伏立康唑200mg q12h+头孢哌酮/舒巴坦+甲强龙80mg qd+丙球蛋白”、 “伏立康唑+替加环素+左氧氟沙星+甲强龙(40mg qd)”和“伏立康唑+哌拉西林/他唑巴坦+甲强龙”治疗了20余天后,小梁终于不发热了,咳嗽咳痰也明显好转,炎症相关指标也逐步下降。尽管复查胸部CT病灶未见明显好转(图5右),一般情况总算相对稳定,小梁从C院出院。

  口咽及下颌螺旋 CT+增强:1.左侧咽喉壁软组织感染并脓肿可能形成, 2.双侧腮腺浅叶,颈部及左侧颌下三角区多发肿大淋巴结。

  彩超:左锁骨上可见多个肿大淋巴结,较大约2×1cm,边界清,内部回声不均。

  胸部CT:(2018-05-20)双肺感染,较前明显进展,左肺为著,部分肺组织实变,双侧腋窝及纵膈多发淋巴结肿大淋巴结,较前明显增大,肝脏体积稍饱满(图5)

  胸部CT:(2018-6-7)双肺感染,较前相仿,左肺为著,部分肺组织实变。

  左(2018-05-20)双肺感染,较前明显进展,左肺为著,部分肺组织实变。右(2018-6-7)双肺感染,较前相仿,左肺为著,部分肺组织实变。

  前前后后已经在当地医院辗转治疗了1年,疾病仍然“阴魂不散”。出院后小梁抱着一丝希望来到华山医院感染科,来到真菌专家朱利平教授的门诊寻求帮助。

  朱教授把小梁收住入院,时任主治刘袁媛医生。他们对小梁进行了全面的检查。查体见到全身皮肤多发皮疹,左锁骨下触及淋巴结肿大;化验结果中血常规白细胞和炎症相关指标显著升高(白细胞计数:31.78x10^9/L↑,中性粒细胞%:86%↑,淋巴细胞%:7%↓, CRP200mg/L↑,降钙素原:0.11ng/mL↑),肝肾功能、血结核及真菌感染相关指标(T-SPOT.TB、G试验、血隐球菌乳胶凝集试验)、甲状腺功能、免疫球蛋白、自身抗体、补体、肿瘤标志物等基本在正常范围内。B超见左侧胸壁锁骨下淋巴结肿大,形态饱满、左侧腋下及腹股沟见淋巴结肿大,形态规则。病理切片进一步送我院病理科会诊,也确认为马尔尼菲篮状菌(图6)。

  神志清楚,发育正常,营养一般,回答切题,自动体位,查体合作,步入病房,全身皮肤可见大量痤疮样改变,以颜面部及胸前明显,左侧锁骨下触及软组织块,无压痛,余全身浅表淋巴结未触及明显肿大。头颅无畸形,眼睑正常,睑结膜未见异常,巩膜无黄染。双侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,耳廓无畸形,外耳道无异常分泌物,无乳突压痛。外鼻无畸形,鼻通气良好,鼻中隔无偏曲,鼻翼无扇动,两侧副鼻窦区无压痛,口唇无紫绀。双腮腺区无肿大,颈软,无抵抗,颈静脉无怒张,气管居中,甲状腺无肿大。胸廓对称无畸形,双肺呼吸音粗,未闻及干、湿性啰音;心率110次/分,律齐;腹平坦,腹壁软,全腹无压痛,无反跳痛,肝脾肋下未触及,肝肾无叩击痛,肠鸣音4-5次/分。肛门及外生殖器未见异常,脊柱、四肢无畸形,关节无红肿,无杵状指(趾),双下肢无水肿。肌力正常,肌张力正常,生理反射正常,病理反射未引出。

  2018-06-15 B超:左侧胸壁锁骨下淋巴结肿大,形态饱满;左侧腋下及腹股沟见淋巴结肿大,形态规则。后腹膜、右侧腋下、双侧颈部、双侧锁骨上未见明显异常肿大淋巴结。胆囊餐后。肝脏、胰腺、脾脏、双肾、膀胱未见明显异常。双侧输尿管未见明显扩张。腹腔未见明显异常积液。双侧胸腔未见明显积液。

  朱利平教授和刘袁媛主治查房时分析到,结合外院痰培养、骨髓活检及支气管新生物的活检结果,小梁“播散性马尔尼菲篮状菌感染(肺、骨髓)”的诊断基本明确,对于马尔尼菲篮状菌感染,国际指南推荐首选两性霉素B,但外院曾先后予两性霉素B、两性霉素B脂质体及伏立康唑治疗,效果不佳。结合用药史和药物组织浓度,对小梁使用了伊曲康唑治疗(伊曲康唑200mg q12h负荷量静脉治疗2天后,续以伊曲康唑200mg qd静脉治疗),并且将激素逐渐减量。治疗3周余后,小梁发热、咳嗽咳痰症状都消失了,复查胸部CT和淋巴结B超,肺部炎症和肿大淋巴结较前都有好转(图7)。小梁的病情不断好转,再次看到了曙光,开心地出院了,并且按照医嘱继续口服伊曲康唑口服液(20ml bid)和甲泼尼龙片(34mg qd)。

  左(2018-06-07)外院出院前;中(2018-06-19)我院伊曲康唑治疗5天时;右(2018-07-06)伊曲康唑治疗3周余时。

  命运又和小梁开了个玩笑,在他以为这次一定能够摆脱病痛时,阴魂不散的发热再次袭来。出院10余天时,小梁在劳累后出现了38.5℃的发热和右侧胸痛,伴咳嗽、咳痰、胸闷、气急,时有黄痰, 痰中带血;并有腹泻。急诊就诊后再次收入华山感染病房。入院化验再次看到了血常规白细胞和炎症相关指标显著升高,血小板减低(WBC 7.49×10^9/L,N% 93.5%,PLT 93×10^9/L;ESR 64mm/h,CRP200mg/L,PCT 1.35ng/ml),血革兰染色涂片回报见革兰阴性菌;胸部CT显示右肺出现新的病灶(胸部CT:两肺纹理增多,双肺散在炎症,右肺下叶实变,图8)。

  左(2018-07-06)前次出院前的肺CT,右肺病灶吸收中;右(2018-7-23)右肺新发病灶:两肺纹理增多,双肺散在炎症,右肺下叶实变。

  根据初步评估结果,使用伊曲康唑200mg qd静脉抗真菌治疗+亚胺培南/西司他丁0.5g q8h静脉抗细菌治疗,甲泼尼龙继续减量,辅以输注血浆、白蛋白、丙种球蛋白等支持治疗。治疗期间骨髓培养及多次血培养、痰培养回报:洋葱伯克霍尔德菌。治疗后小梁体温再次逐渐恢复正常,炎症指标及血小板也逐渐恢复(图9)。

  尽管一般情况在好转,小梁却新出现了胸闷气促并且逐渐加重,不能平卧,咳血性痰。床旁胸片提示两肺感染,右侧胸腔大量积液。医生为小梁进行了床旁胸腔穿刺,抽出大量血性脓液,可吓坏了小梁。医生将脓液送检胸水二代测序,结果回报为嗜肺军团菌(序列数67568,相对丰度89.18%)(图10)。

  左:床旁X线片见右侧大量胸腔积液;中:胸腔穿刺抽出血性脓液;右:胸水送检二代测序检测到嗜肺军团菌。

  于是医生开始考虑合并嗜肺军团菌感染,加用多西环素及左氧氟沙星抗感染治疗,辅以右侧胸腔闭式引流,并进一步送检痰军团菌培养及尿军团菌抗原至上海市疾控中心检测。上海市疾控中心报告:嗜肺军团菌1型尿抗原阳性,痰培养为嗜肺军团菌1型(图11)。

  至此,小梁同时合并马尔尼菲篮状菌、伯克霍尔德菌、军团菌感染诊断明确。与病原体的争斗开始到了反攻阶段,面对复杂的多重感染,华山感染的医生开始调整方案,希望能将病原体一网打尽。治疗过程中,小梁反复出现咳嗽、咳痰和胸闷加重,我院呼吸科及胸外科会诊均考虑小梁肺部、胸腔炎症及纤维化严重,肺部复张困难,胸外科手术耐受力差,建议长期保留胸腔闭式引流管。最后,华山感染的医生对小梁右侧液气胸持续负压引流,并且结合病原学检查结果,先后换用“伊曲康唑200mg qd +头孢哌酮舒巴坦3g q8h +多西环素0.1 bid +环丙沙星200mg bid”和“美罗培南 1.0gq8h+阿米卡星 0.6gqd+多西环素0.1 bid +环丙沙星200mg bid(考虑伊曲康唑可能诱发加重心衰、气促而暂停一段时间,后续在患者心功能好转后曾继续口服使用)”的方案抗感染。治疗后复查肺CT提示肺炎好转,右侧气液胸减少,右肺有所复张(图12)。

  除了与一波未平、一波又起的多重病原体感染斗争外,华山感染的医生还对小梁合并如此多特殊病原体感染的原因非常不解。然而,小梁HIV抗体阴性,全外显子测序也没有发现先天性的免疫缺陷。但在检查指标中我们看到,小梁CD4+T细胞绝对计数和比值都由于未知因素降低并保持低下(图13,至前往华山就诊前后多次查CD4+ T 细胞,逐渐下降并维持在30-40个/ul左右);另外,小梁住院期间检测γ干扰素抗体阳性,因此考虑免疫缺陷病(特发性CD4+淋巴细胞减少症、γ干扰素抗体所致的成人免疫缺陷综合征)。明确小梁的特发性免疫缺陷后,华山感染的医生在后续治疗中给小梁使用注射胸腺肽、定期静滴丙种球蛋白等增强免疫的方法。

  小梁后续一直隔三差五地在华山医院总院及静安分院继续住院治疗评估,复查胸部CT不断好转吸收(图14),情况平稳,也成功于外院进行支气管镜右下叶外基底段硅胶塞置入术和支气管胸膜瘘封堵术,最终拔除胸腔闭式引流管。

  由于小梁的免疫缺陷,后面的治疗也并非一帆风顺,后续也多次出现了感染的反复和新发的病原体感染,比如副胞内分支杆菌血流感染等,但感染科医生不断见招拆招,小梁的整体情况也仍然在向着越来越好的方向发展。

  目前小梁继续在家口服药物维持抗分枝杆菌治疗【左氧氟沙星片 0.5g qd+利福平 0.45g qd+乙胺丁醇 0.75g qd+克拉霉素 0.5g bid】,每月输注一次丙种球蛋白 10g 调节免疫功能治疗,定期复查胸部CT、血常规、血沉、 CRP、肝肾功能等。最近一次复查血常规和炎症指标均已基本恢复正常,复查胸部CT也显示肺部的病灶还在继续吸收(图14)。

  A:(2018-08)查出多重感染、调整治疗方案及引流初期;B:(2019-01)出院后降阶梯口服药物治疗期间;C:(2019-08)手术治疗及拔出胸腔引流管后;D:(2021-03)换用抗分支杆菌口服药物治疗中

  小梁先后或同时感染非结核分支杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、马尔尼菲篮状菌、肺炎克雷伯菌、洋葱伯克霍尔德菌、军团菌、副胞内分支杆菌等,非常少见也非常棘手,病情来势凶猛,缺乏特异性临床表现,病原菌的培养和鉴定对疾病的诊断极为重要。随着感染科疾病谱的变化,对免疫低下或免疫缺陷人群,感染科医生应有足够的警惕和认识,对感染部位的标本多次送检及采用多种检测方法进行检测,尽快分离到病原菌,有药敏结果的则结合药敏选择治疗方案。

  而在如此复杂的感染治疗过程中,抗感染治疗药物也反复顾此失彼,难以周全;充分全面的覆盖病原菌后又要考虑药物对重要器官的损伤,可谓如履薄冰。作为感染科医生,不仅需要对药物的抗菌谱、组织浓度和使用指征有较好的掌握,还需要反复权衡药物利弊,抓住主要矛盾,在适当的时候减量、停用或换用药物。小梁的故事中,尽管我们未作赘述,治疗过程中对激素的增减、伊曲康唑用量的调整及停用(后期曾因考虑伊曲康唑可能诱发加重心衰、气促可能减停)等,都经过了深思熟虑,这些临床经验的积累,都需要不断学习和沉淀。

  小梁的故事中还有一个与我们传统观念不一致的,是小梁的免疫缺陷病。全外显子测序和HIV抗体检测结果告诉我们,小梁并非先天性或获得性的免疫缺陷疾患,除激素外也没有使用的免疫抑制药物。检查中看到了CD4+T细胞的缺乏、γ干扰素抗体阳性,再结合小梁的病史我们判断他有特发性的免疫缺陷综合征。这些特发性的成人免疫缺陷综合征,临床上常常被忽视,但回顾文献发现,在部分HIV阴性的机会性感染患者和一些其他连续出现多种病原体感染的病例报道中,也发现了这样的缺陷。在后续丙种球蛋白调节加强免疫后,小梁近期也没有新发的感染了。这促使我们一方面突破传统知识的禁锢,另一方面充分关注宿主免疫因素,因为免疫与感染是永远密不可分的。

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  临床特征分析及文献复习. 微生物与感染,2017,12(6):333-339.

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